Die Krankenschwester Ana erwacht eines Morgens. In ihrem Schlafzimmer steht die Nachbarstochter Vivian, die völlig unvermittelt ihren Ehemann anspringt und ihm den Hals zerfetzt. Er verblutet, steht jedoch wieder auf und versucht, Ana zu beißen. Es gelingt ihr, sich ins Badezimmer zu retten. Von dort aus entkommt sie durch das Fenster und kann schließlich mit ihrem Auto flüchten.

Der Film beginnt mit der Autopsie des am Ende von Saw III getöteten John Kramer (Jigsaw). Dabei wird ein Tonband in dessen Magen gefunden. Auf diesem Band kündigt Jigsaw an, dass seine „Spiele“ gerade erst begonnen hätten, nun, da er tot sei.