Im Jahr 2028 ist Los Angeles nach zahlreichen Aufständen nicht mehr wiederzuerkennen. Dort steht auch das berüchtigte „Hotel Artemis“, ein geheimes Krankenhaus für Verbrecher. Alle Patienten erhalten bei der Aufnahme den Namen des Zimmers, in dem sie untergebracht sind, als Codenamen. Auch sonst gelten strikte Regeln, unter anderem werden Patienten nur aufgenommen, wenn noch Zimmer frei sind, und es darf niemand innerhalb der Mauern getötet werden. Im Laufe der Nacht erfährt die einzig vorhandene Krankenschwester jedoch, dass ein Patient vorhat, einen anderen zu ermorden.

Los Angeles, im Februar 1969: Schauspieler Rick Dalton, der in den 1950ern mit der Westernserie Bounty Law zum Fernsehstar wurde, äußert gegenüber seinem besten Freund und Stuntdouble Cliff Booth, dass er Angst um seine Karriere habe, da er nur noch für die Rolle des Schurken besetzt wird. Booth, ein Kriegsveteran, der mit seinem Pitbull Brandy in einem Trailer lebt, fährt Dalton durch die Stadt und assistiert ihm bei allen möglichen Arbeiten, da er angeblich seine Frau umgebracht hat und deswegen keine anderen Jobs mehr findet. Zur selben Zeit ziehen die Schauspielerin Sharon Tate und ihr Ehemann Roman Polański in Daltons Nachbarhaus ein. Dalton stellt sich vor, wie er sich mit dem Paar anfreunden und seine Karriere dadurch auffrischen könnte. Am selben Abend besuchen Tate und Polański gemeinsam mit Jay Sebring eine Party auf der Playboy Mansion, an der zahlreiche andere Prominente wie Steve McQueen teilnehmen.