Der Jugendliche „Noodles“, eigentlich David Aaronson, lebt in einem jüdischen Viertel in der Lower East Side von New York City. Dort raubt er mit seinen gleichaltrigen Freunden Patrick „Patsy“ Goldberg, Philip „Cockeye“ Stein und Dominic Betrunkene aus und führt kleinere Auftragsarbeiten für den Kriminellen Bugsy aus. Seine Liebe zu Deborah, der Schwester seines Freundes „Fat Moe“ Gelly, bleibt zunächst unerwidert. Bei dem Vorhaben, einem Mann die Taschenuhr zu stehlen, kommt ihnen der ältere Maximilian Bercovicz zuvor. Schließlich jedoch wird ihnen die gestohlene Uhr von dem korrupten Polizisten des Viertels, Officer „Fartface“ Whitey, weggenommen. Noodles und Max freunden sich an.

Sara Goldfarb ist eine ältere, verwitwete Frau, die allein und vereinsamt in Brighton Beach, einer Gemeinde auf Coney Island, Brooklyn (New York), lebt. Ihre gesamte Freizeit besteht darin, sich eine Selbsterfüllungs-Show namens Tappy Tibbons Show im Fernsehen anzusehen. Harold bzw. Harry ist ihr drogensüchtiger Sohn, der zusammen mit seinem besten Freund Tyrone immer wieder den Fernseher der Mutter beim Pfandleiher abgibt, um von diesem Geld seine Heroinsucht zu finanzieren.

Der Film beginnt mit Nashs Studienzeit in Princeton, wo er bereits den Ruf eines Mathematikgenies genießt, aber ein Außenseiterdasein führt. In dieser Zeit lernt er auch seine Frau am Lehrstuhl kennen. Seit seinem Studium hat er eine schizophrene Psychose, die ihn immer mehr in den Wahn führt, er entschlüssele im geheimen Auftrag der amerikanischen Regierung Codes sowjetischer Agenten. Auch sein Zimmergenosse ist nur eine Wahnvorstellung, ausgelöst durch Schizophrenie. Schließlich folgt der Zusammenbruch, Nash wird in die geschlossene Psychiatrie eingeliefert. Dort wird er mit Insulin behandelt, das ihn in ein künstliches Koma versetzt und Schocks auslöst.

In den sechziger Jahren sucht der für das Militär arbeitende Dr. David Banner nach Wegen, die Widerstandskraft des menschlichen Körpers gegen Chemiewaffen zu verbessern. Entgegen einer ausdrücklichen Anweisung seines Vorgesetzten General Thaddeus Ross setzt er dabei auf Modifikationen des Immunsystems und unternimmt auch Selbstversuche. Nach der Geburt seines Sohnes Bruce bemerkt er, dass er ihm genetische Mutationen weitergegeben hat. Als Dr. Banners Vorgesetzte herausfinden, dass er trotz deren Verbots seine Forschungen fortgeführt hat und ihm seine Lizenzen entzieht, zerstört Dr. Banner in einem Wutanfall sein Labor und tötet seine Ehefrau. Der kleine Bruce muss dies mitansehen und verdrängt diesen Vorfall fortan aus seinem Gedächtnis.

Die Handlung spielt vor dem Hintergrund des Bürgerkriegs in Sierra Leone. Zu Beginn sieht man den Fischer Solomon Vandy mit seinem Sohn Dia durch ein Dorf in Sierra Leone gehen. Die Rebellen der Revolutionary United Front (RUF) überfallen es am helllichten Tag und ermorden und verstümmeln zahlreiche Dorfbewohner, auch Frauen und Kinder werden dabei nicht verschont. Vandys Ehefrau und seine Tochter können fliehen, sein Sohn wird später von den Rebellen gefangen genommen und als Kindersoldat eingesetzt.

Die Handlung des Films setzt mit einer Vorstellung der vier Familienmitglieder der Borgens ein: Bill, Erica, Samantha und Rusty. Bill ist ein erfolgreicher Schriftsteller, der allerdings seit der Scheidung von seiner Frau Erica vor zwei Jahren nicht mehr zum Schreiben gekommen ist. Er hängt der Beziehung zu seiner Ex-Frau noch immer sehr nach und trifft sich nur sporadisch zum Sex mit Tricia, die aber ihrerseits verheiratet ist. Erica ist seit der Scheidung von ihrem Ex-Ehemann Bill mit ihrem Leben vorangegangen und hat wieder geheiratet. Mit ihrem neuen Ehemann Martin lebt sie nur ein paar Blocks von Bills Haus entfernt. Immer wenn sie ihrem Ex-Mann Bill zufällig über den Weg läuft, versucht sie ihn davon zu überzeugen, der alten Beziehung nicht mehr nachzuhängen und wieder eine neue Partnerin zu finden.

Als kleiner Junge wird Noah Zeuge, wie sein Vater Lamech von Tubal Kain getötet wird. Viele Jahre später lebt Noah zusammen mit seiner Frau Naameh und ihren drei Söhnen Sem, Ham und Japhet. Eines Tages beobachten Noah und sein Ältester, wie eine Blume in Sekundenschnelle aus dem Boden wächst; gleichzeitig verfolgen Noah bedrängende Albträume von einer großen Flut. Er bricht mit seiner Familie auf und sucht Rat bei seinem Großvater Methusalem. Auf dem Weg kommen sie an einer Gruppe von Menschen vorbei, die vor kurzem grausam hingeschlachtet wurden, und adoptieren die einzige Überlebende, ein Mädchen namens Ila. Noah und seine Familie werden von Tubal Kain und seinen Männern gejagt, finden jedoch Zuflucht bei den gefallenen Engeln, genannt die Steinernen Wächter.