In den Vorstädten der südafrikanischen Stadt Johannesburg hat der 19-jährige Tsotsi (Presley Chweneyagae) alle Erinnerungen an seine Kindheit verdrängt. Vor seinem alkoholsüchtigen Vater flüchtete er, als die Mutter an Aids starb. Früh verwaist, hat er sich eine zweifelhafte Existenz als Anführer einer kleinen Gang aufgebaut – als „Tsotsi“ eben, was im Straßenslang schlicht Gangster oder Schläger bedeutet. Mit seinen Freunden stiehlt und prügelt Tsotsi im Vorbeigehen und schreckt auch vor Mord nicht zurück. Doch das Gangmitglied Boston stellt ihn nach dem sinnlosen Mord an einem Geschäftsmann zur Rede. Er solle etwas von sich preisgeben, wenigstens seinen richtigen Namen. Tsotsi fühlt sich von den Nachfragen unter Druck gesetzt und schlägt Boston brutal zusammen.

Die Handlung spielt vor dem Hintergrund des Bürgerkriegs in Sierra Leone. Zu Beginn sieht man den Fischer Solomon Vandy mit seinem Sohn Dia durch ein Dorf in Sierra Leone gehen. Die Rebellen der Revolutionary United Front (RUF) überfallen es am helllichten Tag und ermorden und verstümmeln zahlreiche Dorfbewohner, auch Frauen und Kinder werden dabei nicht verschont. Vandys Ehefrau und seine Tochter können fliehen, sein Sohn wird später von den Rebellen gefangen genommen und als Kindersoldat eingesetzt.