Nach dem Tod Supermans in Batman v Superman: Dawn of Justice trauert die Welt um ihn. Zur gleichen Zeit kehrt auf Themyscira, der Insel, auf der die Amazonen leben, der Schurke Steppenwolf mit einer Armee aus Paradämonen auf die Erde zurück. Er hatte bereits vor tausenden von Jahren versucht, die Welt zu erobern, scheiterte jedoch gegen eine Allianz aus Olympischen Göttern, Amazonen, Menschen, Atlantern und Green Lanterns. Um seine Rückkehr zu verhindern, wurden drei Mutterboxen auf der Erde verteilt: Eine ging in die Hände der Amazonen, eine zu den Atlantern und die letzte wurde zu den Menschen gegeben. Nur mit ihrer vereinten Kraft wäre es Steppenwolf möglich, die Erde zu erobern. Bei seinem Angriff auf Themyscira schafft es Steppenwolf, die Mutterbox der Amazonen und wenig später die der Atlanter in seine Gewalt zu bringen. Nur die Mutterbox der Menschen, welche mittlerweile von der Organisation S.T.A.R. Labs bewacht wird, ist für ihn nicht auffindbar.

Im frühen viktorianischen Großbritannien ist Dr. John Dolittle ein walisischer Tierarzt , der die Fähigkeit hat, mit Tieren zu kommunizieren. Nachdem seine Frau Lily auf See gestorben ist, wird Dolittle ein Einsiedler, der sich nur um Tiere kümmert und sich weigert, mit anderen Menschen in Kontakt zu treten oder ihnen zu helfen. Eines Tages schießt und verwundet ein Junge namens Tommy Stubbins versehentlich ein Eichhörnchen namens Kevin und wird von einem Ara namens Polynesia (oder Poly) zu Dolittle geführt, um Hilfe zu erhalten.