Selene ist ein Vampir, eine „Todeshändlerin“, die seit Jahrhunderten Jagd auf Werwölfe (Lykaner) macht und sie vernichtet. Durch Zufall entdeckt sie das Interesse der Lykaner an einem einzelnen Menschen, dem Assistenzarzt Michael Corvin. Obwohl Kraven, der derzeitige Anführer der Vampire, diesem Umstand keine Bedeutung zumisst und sich ganz auf die bevorstehende Erweckung eines der alten Vampirfürsten konzentriert, rettet Selene Michael vor den Werwölfen. Sie kann jedoch nicht verhindern, dass er von Lucian, dem totgeglaubten Anführer der Lykaner, gebissen wird.

Die blutsaugende „Todeshändlerin“ Selene und ihr Gefährte, der Werwolf-Vampir-Hybride Michael Corvin, befinden sich seit den Geschehnissen in der Unterwelt von Budapest, als sich Selene von ihrem Clan lossagte und dessen Anführer Viktor tötete, auf der Flucht vor Marcus, dem mächtigsten Vampirfürsten. Der Urvater aller Vampire wurde eher zufällig erweckt, als das Blut eines lykanischen Handlangers in sein Grab tropfte. Michael lernt auf seiner Flucht zunehmend mehr über seine neue Existenz und die damit verbundenen Kräfte; er nimmt es sogar mit Marcus auf, als dieser sie aufspürt, und entkommt durch Selenes Hilfe. Gerade noch rechtzeitig kann Michael einen sicheren Unterschlupf finden, denn das Licht der aufgehenden Sonne droht Selene zu töten; in ihrem Versteck finden die beiden Gejagten Zeit für eine romantische „Nacht“.

Als sich der TV-Produzent Barney Panofsky mit einer Bucherscheinung konfrontiert sieht, in der er des Mordes an seinem besten Freund beschuldigt wird, erinnert sich der in die Jahre gekommene Griesgram an „die wahre Geschichte meines vergeudeten Lebens“. Dabei stehen die drei Ehefrauen des impulsiven Lebemanns im Zentrum: Von der exzentrischen Künstlerin seiner Sturm-und-Drang-Phase im Rom der 70er-Jahre über die Hassliebe zur nervigen Geldadel-Schickse bis hin zur perfekten Traumfrau.