Brooklyn, New York, Mitte der 1950er Jahre: Der 11-jährige Halbitaliener Henry Hill ist vom Lebensstil der lokalen Mafiosi fasziniert und träumt von einem Leben als Gangster („Solange ich denken kann, wollte ich immer Gangster werden.“). Als er schließlich die Schule abbricht und erste Botenjobs für den Caporegime der Lucchese-Familie Paul „Paulie“ Cicero übernimmt, beginnt sein Aufstieg in der Hierarchie der Cosa Nostra. Henry kommt so bereits als Halbwüchsiger an viel Geld und entzieht sich der Kontrolle durch die Eltern. Er lernt den legendären Gangster James „Jimmy The Gent“ Conway kennen, der zu seinem Freund und Mentor wird, und verdient sich seine Sporen zum Beispiel mit Brandanschlägen gegen Konkurrenten und dem Verkauf gestohlener Ware. Als er sich bei einer dieser Gelegenheiten beim Verkauf von Zigarettenstangen erwischen lässt, hält er sich vor Gericht an eine der wichtigsten Regeln der Mafia, das Schweigen vor staatlichen Institutionen (Omertà).

Mitch McDeere absolviert sein Jurastudium an der Harvard University mit hervorragenden Noten, woraufhin er zahlreiche Arbeitsangebote von renommierten Steuer- und Wirtschaftskanzleien im ganzen Land erhält. McDeere entscheidet sich für die Kanzlei Bendini, Lambert & Locke mit Sitz in Memphis, die sich finanziell sehr großzügig gibt, sich als besonders familienfreundlich präsentiert und sich offensichtlich auch um das persönliche Wohl und Privatleben ihrer Mitarbeiter kümmert.

Der Arzt Dr. Lawrence Gordon und der Fotograf Adam Stanheight wachen in einem heruntergekommenen Waschraum auf. Sie sind in gegenüberliegenden Ecken festgekettet. Zwischen ihnen liegt ein blutüberströmter Mann, der sich anscheinend erschossen hat. Beide können sich zunächst nicht erklären, wie sie in diese Situation geraten sind. Sie finden jedoch nach und nach Hinweise, die ihnen einen möglichen Ausweg aufzeigen. Zudem kommt allmählich ihr Erinnerungsvermögen zurück. Dem Zuschauer wird dabei die Situation in Rückblenden erläutert.

Der Film beginnt einige Zeit nach dem Ende des ersten Teils. In der Anfangsszene sieht man einen jungen Mann, der als Informant für die Polizei arbeitet. Dieser erwacht in einem Raum, ohne Erinnerung daran, wie er dorthin gekommen ist. Um seinen Kopf ist eine Todesmaske geschnallt, die mit Nägeln gespickt ist. Er bekommt vom Serienmörder Jigsaw (engl. für Stichsäge; Jigsaw puzzle = Puzzle) per Video die Aufgabe, sich innerhalb einer Minute aus der Maske zu befreien, die ähnlich wie eine Eiserne Jungfrau funktioniert. Auf dem Video sieht er, wo er den Schlüssel zu suchen hat: hinter seinem rechten Auge. Als der Mann sich umsieht, entdeckt er einen Werkzeugkasten, in dem ein Skalpell liegt. Er schafft es nicht, den Schlüssel innerhalb der vorgegebenen Zeit herauszuschneiden, und die Falle schnappt zu. Der junge Mann fällt zu Boden. Es ist zu sehen, wie Blut aus der Maske strömt.

Der Film beginnt im alten, zerfallenen Badezimmer, wo Detective Eric Matthews am Ende des zweiten Teils eingesperrt und angekettet worden ist. Der einzige Weg, sich zu befreien, wäre, sich wie ein früheres Opfer in dem Raum seinen Fuß abzusägen, um den Fesseln zu entkommen. Das bringt er aber nicht fertig. Er zertrümmert sich stattdessen seinen Fuß mit dem Deckel des Spülkastens der Toilette, bricht ihn sich noch einmal und kann so seinen Fuß aus der Fessel befreien. Dann humpelt er Amanda hinterher, die ihn in dem Badezimmer eingesperrt hatte. Er versucht sie in einem brutalen Kampf zu überwältigen, schafft es aber nicht und bleibt im Gang liegen, wobei es nicht ersichtlich ist, ob er letztendlich stirbt oder nicht.

Der Film beginnt mit der Autopsie des am Ende von Saw III getöteten John Kramer (Jigsaw). Dabei wird ein Tonband in dessen Magen gefunden. Auf diesem Band kündigt Jigsaw an, dass seine „Spiele“ gerade erst begonnen hätten, nun, da er tot sei.

Jigsaw hat sich im Laufe der Jahre einen Namen gemacht, perfide Fallen zu konstruieren, aus denen zwar stets ein Entkommen möglich ist, dies teilweise jedoch teuer erkauft werden muss. Der ermittelnde Detective Hoffman, dessen Schwester von Seth Baxter getötet wurde, ist weiterhin von Polizeichef Logan auf die Ergreifung Jigsaws angesetzt.

Die Kredithaie Simone und Eddie stecken in Kopfharnischen, die mit Schrauben bestückt sind, welche sich einem von beiden in die Schläfen bohren werden. Wer von beiden innerhalb von 60 Sekunden mehr Fleisch vom eigenen Körper opfert als der andere, wird überleben – der andere wird durch die Schrauben getötet werden. Der übergewichtige Eddie schneidet sich Fett aus dem Bauch, Simone trennt sich einen Arm ab, kippt die Waage damit im letzten Moment zu ihrem Vorteil und rettet sich.