Der Drehbuchautor Charlie Kaufman, dessen Drehbuch zu Being John Malkovich mehrere Auszeichnungen erhalten hat, ist ein Neurotiker mit geringem Selbstbewusstsein, der mit seinem arbeitslosen Zwillingsbruder Donald in Kalifornien lebt. Er erhält den Auftrag, das Buch „Der Orchideendieb“ von Susan Orlean zu adaptieren, eine Biografie über John Laroche. Kaufman ist vom Buch begeistert und möchte so nahe wie möglich an der Vorlage bleiben, verzweifelt jedoch immer mehr an dem Werk, da es keine richtige Handlung aufweist und die Figuren keine Entwicklung durchlaufen. Indessen beschließt Donald, sich ebenfalls an einem Drehbuch zu versuchen, und schreibt mit Hilfe eines Kurses von Robert McKee einen klischeehaften Serienmörderfilm. Er versucht, Charlie zu helfen, doch dieser weigert sich, Hilfe von einem Amateur anzunehmen. Stattdessen beschließt er, den Film von seinen eigenen Problemen bei der Adaption handeln zu lassen.

Der Film handelt von Henry DeTamble (geboren 1963) und seiner Frau Clare Abshire (geboren 1971). Henry leidet an einem seltenen genetischen Defekt, „Chrono-Impairment“ genannt, der ihn dazu zwingt, immer wieder von neuem spontan durch die Zeit zu reisen. Er kann diesen Effekt nicht beeinflussen, allerdings scheint er durch sein Unbewusstes gebunden zu sein, da er meistens an Orten landet, an denen er schon einmal war bzw. zu denen er noch kommen wird. Viele gewöhnliche Dinge wie Stress können Henrys Zeitreisen auslösen. Im Buch werden Ähnlichkeiten der Krankheit zur Epilepsie beschrieben.

Ausgerechnet an dem Abend, an dem zuvor seine Freundin enttäuscht mit ihm Schluss gemacht hatte, lernt Garrett (Justin Long) Erin (Drew Barrymore) kennen,

Im Rückblick schildert der Journalist David Lipsky, wie er im Jahr 1996 den Schriftsteller David Foster Wallace auf einer Promotionstour für seinen gerade erschienenen Roman Unendlicher Spaß durch die Vereinigten Staaten begleitet. Lipsky porträtiert den von Kritikern als Genie gefeierten Schriftsteller für eine Reportage des Musikmagazins „Rolling Stone“. Während des fünftägigen Roadtrips nimmt Lipsky ihre Gespräche über das Schreiben, Filme, Musik, Popkultur und die eigenen Schwächen und Fehler mit einem Tonbandgerät auf. Im Laufe ihrer Unterhaltung entwickelt sich eine Freundschaft zwischen den beiden Männern. Lipsky beschreibt die Reise als „bestes Gespräch, das er je hatte“.

Am Freitag räumt Andy Sikes in seinem Keller auf, während seine Frau Martha mit seinem Bruder, Sheriff Zeke Sikes, spricht. Als seine kleine Tochter Sally in den Keller kommt, bringt er sie zum Schweigen und verspricht, seine Anwesenheit nicht zu offenbaren. Misstrauisch untersucht Zeke, aber Andy entkommt, indem er das Auto eines Nachbarn stiehlt. Zeke, der während eines Bankraubes, an dem Andy beteiligt war, erschossen wurde, holt seinen Partner Reed Ethington ab und trifft die FBI-Agenten Kyle Walker und Kurt Biltmore. Sie untersuchen das Haus des Richters Brad Dawkins und finden ihn tot. Nach einer Auseinandersetzung mit den FBI-Agenten über den Umgang mit der Untersuchung tritt Zeke aus seinem Büro heraus. Währenddessen betritt Andy einen Wald, um sich mit Steph Burton, der Frau seines Komplizen, Ed Burton, zu treffen. Er lädt das Geld der Bank in ihr Auto, aber bevor er einsteigen kann, wird er erschossen und getötet, aber wir sehen nur den Arm des Schützen, der das Tattoo "State Champs" trägt.

Lucky, ein 90-jähriger Junggeselle und Atheist mit strenger Lebensroutine, lebt in einer kleinen Wüstenstadt im Südwesten der USA. Sein stets gleicher Tagesablauf beginnt mit Yoga-Übungen, Zigaretten und einem Glas kalter Milch. Anschließend macht er sich auf den Weg durch die Kleinstadt und besucht stets ein Restaurant, mit dessen Inhaber Joe und der Angestellten Loretta er freundschaftliche, manchmal schnippische Gespräche führt. Hier trinkt er Kaffee und löst Kreuzworträtsel. Dann deckt er sich in dem kleinen Laden der Mexikanerin Bibi mit Zigaretten und neuen Milchpackungen ein.

Marlo, Mutter von zwei Kindern, ist mit einem ungeplanten dritten Kind schwanger. Jonas, ihr Sohn, hat eine Entwicklungsstörung, die die Ärzte nicht diagnostizieren konnten; Sie verwendet das Wilbarger-Protokoll, um seine Haut zu streichen, um seine Empfindlichkeit zu reduzieren. Als Marlo und ihr Ehemann Drew zum Abendessen in das Haus ihres wohlhabenden Bruders Craig gehen, bietet er an, für ein Nachtkind als Baby-Duschgeschenk zu bezahlen, aber Marlo weist ihn zurück. Marlo gebiert eine Tochter, die sie Mia nennt, und wird schnell überwältigt und erschöpft. Nachdem Jonahs Schulleiter ihm empfohlen hat, in eine andere Schule zu kommen, bricht Marlo zusammen und holt die Kontaktinformationen für das Nachtmädchen ab.