Zwei Jahre nach den Ereignissen des ersten Films ist Wade Wilson alias Deadpool ein Auftragsmörder geworden, der weltweit arbeitet und verschiedene Kriminelle tötet. Nach einem abgebrochenen Anschlag auf den Anführer eines Drogenkartells in seiner Heimatstadt kehrt er nach Hause zu seiner Freundin Vanessa Carlysle zurück, um ihren gemeinsamen Jahrestag zu feiern. Deadpool schenkt Vanessa einen Skee-Ball-Token, in Bezug auf ihre erste Verabredung, und die beiden einigen sich darauf, eine Familie zu gründen. Später in der Nacht greift der Drogenboss Wade zu Hause an und erschießt dort Vanessa. Wade jagt den Boss und tötet ihn.