Lt. Colonel Nat Serling wird mit der Aufgabe betraut, einen Bericht über einen Einsatz von Captain Karen Walden zu schreiben. Walden war während des Zweiten Golfkriegs Kommandantin eines MedEvac-Hubschraubers und bei einem Rettungseinsatz für die Besatzung eines abgeschossenen Black Hawk-Transporthubschraubers gefallen. Für ihren Mut soll ihr posthum als erster Frau die Medal of Honor verliehen werden, die höchste Auszeichnung des US-Militärs.

In den späten 1970er Jahren wird der FBI-Agent Joseph Pistone als verdeckter Ermittler in eine New Yorker Mafia-Familie eingeschleust. Er gibt sich als Juwelenhändler namens Donnie Brasco aus und gewinnt so das Vertrauen der Mafia-Mitglieder „Lefty“ Ruggiero und Dominic Napolitano. Lefty ist ein alternder Kleinganove und Auftragskiller, der immer knapp bei Kasse ist und sich bei den Beförderungsvorgängen innerhalb der Familie übergangen fühlt. Immer wieder erinnert er Donnie daran, dass er bereits 30 Jahre für die Mafia schuftet, 26 Morde begangen hat und dennoch ohne Geld dasteht.

Clarice Starling konnte beim FBI keine Karriere machen; sie wird ständig vom verheirateten Regierungsbeamten Paul Krendler bedrängt, den sie einst als Liebhaber abblitzen ließ. Zudem wird sie für den Tod mehrerer Polizisten bei dem von ihr geleiteten Versuch der Verhaftung einer Drogenhändlerin verantwortlich gemacht. Etwa zehn Jahre nach seiner Flucht lebt Hannibal Lecter als Museumskurator der Capponi-Bibliothek unter dem falschen Namen Dr. Fell in Florenz. Der italienische Kommissar Rinaldo Pazzi, ein Nachkomme der Familie Pazzi, soll das rätselhafte Verschwinden seines Vorgängers aufklären. Er wird auf Hannibal Lecter alias Dr. Fell aufmerksam und stellt fest, dass eines seiner früheren Opfer eine hohe Belohnung auf ihn ausgesetzt hat: Mason Verger, der entstellte schwerreiche Erbe eines Viehbarons, das einzige Opfer, welches Lecters sadistische Eskapaden überlebt hat.

Washington, D.C. sowie der gesamte Osten der Vereinigten Staaten werden von einer neuen Art von Terrorismus bedroht: Eine Gruppe um den in Ungnade gefallenen Pentagon-Sicherheitsexperten Thomas Gabriel bringt zum Unabhängigkeitstag am 4. Juli alle Computernetzwerke des Landes unter ihre Kontrolle und so die Infrastruktur – Transportwesen, Kommunikation, Strom – fast vollständig zum Erliegen. Damit wird ein Fire-Sale ausgelöst. John McClane soll zunächst – nach dem Angriff auf das FBI-Netzwerk – nur den Hacker Matthew Farrell abholen und zum Verhör bringen. Noch in dessen Wohnung wird versucht, Farrell zu töten, und nur mit McClanes Hilfe kann er entkommen. Es stellt sich heraus, dass Farrell und sieben weitere Hacker für Thomas Gabriel unter dem Vorwand, ein neuartiges Sicherheitssystem zu testen, den Zugriff auf das gesamte östliche Netzwerk der Vereinigten Staaten ermöglicht haben. Den Gefolgsleuten von Gabriel gelingt es, bis auf Farrell alle anderen Hacker zu töten.

Die irischen Auftragsmörder Ray und Ken reisen kurz vor Weihnachten auf Geheiß ihres Auftraggebers Harry von London nach Brügge. Dort sollen sie nach einem von ihnen durchgeführten Attentat eine Zeit lang untertauchen. Sie quartieren sich in einem kleinen Hotel ein und warten auf Harrys Anruf. Zum Zeitvertreib besichtigen sie mittelalterliche Bauwerke der Altstadt Brügges. Ray, der Jüngere der beiden, verabscheut die museal anmutende Stadt und ist genervt, während der ältere Ken von ihrer Schönheit und Geschichtsträchtigkeit angetan ist.

Der irische Drehbuchautor Marty versucht vergeblich, ein Drehbuch zu seinem neuen Filmprojekt Seven Psychopaths zu schreiben, von dem bisher nicht mehr als der Titel existiert. Sein arbeitsloser Freund Billy, ein Schauspieler, der gemeinsam mit Hans seinen Lebensunterhalt mit Hundeentführung und anschließendem Kassieren des Finderlohns bestreitet, versucht ihn dabei zu unterstützen: So schaltet er eine Zeitungsanzeige („Psychopathen gesucht“), auf die sich der im Ruhestand befindliche Serienmörder Zachariah meldet.

Mildred Hayes lässt an einer Landstraße in der Nähe der beschaulichen Gemeinde Ebbing großformatige Werbeplakate auf drei jahrzehntelang ungenutzten Plakatwänden anbringen. Ein Jahr sollen die Plakate dort kleben bleiben; mit dem verantwortlichen Werbungsverkäufer Red Welby hat sie dafür 5.000 Dollar monatlich vereinbart. In großen schwarzen Buchstaben auf rotem Grund sind dort nun am Straßenrand die Sätze „Raped While Dying“, „Still No Arrests?“ und „How come, Chief Willoughby?“ zu lesen.